Progesterone Receptor B disrupts the metabolic reprogramming in breast cancer cell lines producing death by blocking energy producing pathways, and p53 may be linked in this tumour suppressive-action

Abstract

Il carcinoma mammario (BC) rappresenta la più comune causa di morte per neoplasia nella donna. Nonostante i progressi fatti nella diagnosi precoce e nella terapia, esso resta una delle forme tumorali con prognosi infausta. Ciò può dipendere dalla sua notevole eterogeneità, infatti, il BC è classificato in diversi sottotipi in base alle caratteristiche istologiche, metaboliche, genetiche e molecolari. In particolare, le forme ormono-resistenti risultano le più aggressive, chemioresistenti e difficilmente curabili. Pertanto, è necessaria l'individuazione di nuove strategie terapeutiche. Gli ormoni sessuali steroidei, tra cui l’estradiolo (E2) ed il progesterone (PRG) (Fuqua SAW et al., 2004), svolgono un ruolo importante nello sviluppo normale della ghiandola mammaria, e si ritiene che la progressione del cancro al seno sia influenzata da tali steroidi e dai loro recettori (Clarke CL et al., 1990, Dunnwald LK et al., 2007). Sebbene l’azione dei recettori per gli estrogeni nella carcinogenesi del seno, è stata oggetto di intensa indagine, non è ancora chiaro, anzi è controverso, il ruolo dei recettori per il PRG (PRs) (Horwitz KB 1987). Un decremento dei livelli di espressione dei PRs è generalmente associato con la progressione del carcinoma mammario. I PRs appartengono alla sottofamiglia dei recettori steroidei nucleari classici, e comprendono due isoforme, denominate PR-A e PR-B (Kastner P et al., 1990). Da modelli sperimentali emerge che i tumori al seno PR+ sono ben differenziati, a basso rischio di recidiva mentre tumori PR- sono metastatici e presentano un decorso più aggressivo dopo la perdita di PR-B rispetto ai tumori che lo esprimono. I dati dimostrano che i pazienti con tumori PR+ ma con prevalenza dell’isoforma A, hanno una probabilità di recidiva circa 3 volte maggiore rispetto ai pazienti con prevalenza di PR-B, e ciò risulta correlato alla resistenza al tamoxifene (TAM). Nell’ultima decade sono stati identificati geni e pathways trasduzionali coinvolti nella resistenza endocrina e recentemente il metabolismo cellulare è considerato un innovativo target per le terapie anti-tumorali. È noto che molti segnali oncogenici alterano il metabolismo cellulare allo scopo di sostenere la crescita e la sopravvivenza della massa tumorale. La cellula tumorale esprime un metabolismo peculiare che è tuttora oggetto di indagine in quanto numerosi studi hanno anche evidenziato che le cellule tumorali possono vivere in un ampio spettro di stati bioenergetici che variano dalla predominanza del fenotipo glicolitico fino a quello parzialmente o totalmente fosforilativo. Il glucosio viene metabolizzato sia attraverso la glicolisi che lo Shunt dei Pentoso Fosfato (PPP), di tali vie la cellula cancerosa non metabolizza il glucosio solo per sostenere la richiesta di ATP o per incrementare la sintesi di acidi nucleici e di NADPH (necessario alla sintesi di acidi grassi ed alla rigenerazione del glutatione ridotto), utilizza anche direttamente gli intermedi di tali pathways metabolici. In un nostro precedente studio, abbiamo dimostrato che il 17OH-progesterone (OHPg) tramite il suo recettore PR-B è in grado di attivare il gene PTEN. PR-B e PTEN cooperano nell’indurre la morte tramite autofagia nelle cellule di tumore mammario (De Amicis F et al., 2014). Allo scopo di investigare altri tumour-suppressive pathways attraverso cui OHPg/PR-B svolge un’azione protettiva nel tumore al seno, abbiamo deciso, in questo progetto, di valutare un suo possibile ruolo nel metabolismo delle cellule tumorali ed un suo possibile link con un altro noto oncosoppressore, ossia il gene p53 che svolge anche un ruolo chiave nel metabolismo delle cellule tumorali. Ad oggi, nessun dato in letteratura ha riportato un ruolo di OHPg/PR-B sulla riprogrammazione metabolica di cellule di tumore mammario, nè una sua possibile cooperazione in tale azione con la p53.